Une nouvelle thérapie génique contre la bêta-thalassémie

La bêta-thalassémie ou thalassémie bêta est une maladie génétique de l'hémoglobine, substance contenue dans les globules rouges du sang permettant de véhiculer l'oxygène dans l'organisme. Elle est d'une sévérité variable ; certaines formes n'entraînent aucun symptôme alors que d'autres mettent la vie en danger. Elles sont même létales si elles ne sont pas traitées

Les bêta-thalassémies dites majeures et intermédiaires se caractérisent par une anémie, manque de globules rouges et d'hémoglobine dans le sang. Cette maladie se manifeste par une pâleur, une propension à se fatiguer, parfois des vertiges et des essoufflements. L'anémie peut s'accompagner de complications diverses : des problèmes de croissance, déformations osseuses, etc. Selon la gravité de l'anémie, les premiers signes apparaissent à la petite enfance, entre 6 et 12 mois ou plus tard. Dans ces formes-ci, des transfusions sanguines régulières systématiques sont nécessaires afin de permettre une croissance et une activité normales.

La bêta-thalassémie est donc due à une anomalie de l'hémoglobine qui est une protéine incluse dans les globules rouges circulant dans le sang. L'hémoglobine sert à transporter l'oxygène inspiré dans les poumons et de le redistribuer à tout l'organisme. Elle est par conséquent une protéine indispensable à la vie. Elle est formée de 4 "briques", appelées chaînes, assemblées entre elles ; 2 briques de type alpha et 2 autres de types bêta. Dans le cas de cette maladie, les chaînes bêta sont produites en quantité insuffisante ou nulle. Ce qui provoque une production incomplète d'hémoglobine globale. La fabrication des chaînes bêta est commandée par le gène "bêta globine" localisé sur le chromosome 11. C'est donc l'altération ou mutation de ce gène qui est responsable de la maladie. Environ 200 mutations différentes de ce gène sont responsables de thalassémie.

Comme toute maladie génétique, la bêta-thalassémie n'est pas contagieuse. Elle atteint surtout les personnes du pourtour méditerranéen (Corse, Italie, Sardaigne, Sicile, Grèce, Afrique du Nord), du Moyen-Orient, d'Asie (Chine, Inde, Viêt Nam, Thaïlande et d'Afrique noire) et touche autant les femmes que les hommes.

Sa prévalence globale, nombre de cas dans une population donnée à un moment précis, n'est pas spécifiquement connue étant donné qu'elle varie énormément selon les régions du monde. 100 000 cas d'enfants par an sont estimés dans le monde naissant avec une forme grave de bêta-thalassémie et 10 000 malades vivant en Europe et en Amérique du Nord. En France, 350 personnes environ sont atteintes de formes sévères, dont près de 70 % sont des formes majeures. Ce qui correspond à une prééminence d'environ 1/200 000. Les malades sont pour la plupart originaires d'Italie et d'Afrique du Nord.

Pour permettre alors à des individus atteints de cette maladie de se passer partiellement ou complètement des transfusions sanguines systématiques, une nouvelle méthode de thérapie génétique a été mise au point.

Ces premiers résultats, concernant 22 patients d'une étude internationale, ont été publiés le 18 avril 2018 dans la prestigieuse revue The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. Ces travaux ont été réalisés par l'Institut de recherche et de soins innovants des maladies génétiques imagine et l'Hôpital Necker à Paris, en collaboration avec une entreprise de biotechnologies bluebirdbio dans le Massachusetts aux États-Unis.

Les seuls traitements actuels existant sont les allogreffes de moelle saine par un donneur compatible. Mais, la plupart des malades subissent des transfusions sanguines régulières pour lutter contre l'accumulation du fer dans le sang en prenant un traitement chélateur du fer, toxique pour l'organisme.

En 2010, Marina Cavazzana-Calvo, chercheuse et professeure, à l'origine des travaux de 2018, a publié le cas d'un patient atteint de bêta-thalassémie sévère, lequel a pu depuis se passer de ses transfusions grâce à l'utilisation d'une thérapie génétique.

La méthode consiste à prélever les cellules souches de la moelle osseuse du patient pour être corrigées en laboratoire par ce qui est appelé un "vecteur", étant un virus modifié afin qu'il insère non pas son ADN viral, mais un ADN choisi, dans ce cas-ci le gène "bêta globine". Bien qu'il ne s'agisse de la technologie CRISPR/Cas9, qui fait grand bruit depuis quelques années, le principe de ce vecteur est similaire. Le patient subit par la suite un traitement pour supprimer sa moelle osseuse malade, ses cellules souches modifiées par le vecteur lui sont ensuite réinjectées. "On fait de l'addition de gène, pour remplacer celui qui fait défaut, grâce à une sorte de cheval de Troie qui va amener l'ADN thérapeutique", a précisé le Pr Philippe Leboulch, l'un des chercheurs ayant aussi participé aux travaux.

Afin alors de tester l'efficacité et la tolérance d'un vecteur similaire, appelé LentiGlobin, produit par l'entreprise américaine bluebirdbio, les travaux ont été réalisés à plus grande échelle en France et aux États-Unis sur 22 individus souffrant de cette maladie.

3 ans après le traitement, 15 patients sur 22 n'ont plus du tout besoin de transfusions. "Aucun ne fait de complication. Il n'y a aucun effet secondaire", a indiqué le Pr Cavazzana-Calvo. Les 9 patients atteints de la forme la plus sévère de la maladie ont vu leurs besoins de transfusions réduits de 73 %, 3 d'entre eux n'en ayant absolument plus besoin. Quant aux 13 autres patients, atteints de la forme la plus courante et de variations diverses, 12 d'entre eux n'en avaient plus non plus besoin après le traitement au terme des 3 ans de suivi sur les 15 ans minimum prévus au total.

"Ces résultats sont d'une grande importance", a souligné la revue The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. "Les résultats […] sont incroyablement prometteurs", a déclaré, sur le site de Science Media Center, Darren Griffin, professeur de génétique à l'Université du Kent à la découverte de ces travaux. Il les a aussi qualifiés d' "avancée significative", en particulier pour la "qualité de vie des patients", fortement améliorée par l'interruption des transfusions sanguines. Une patiente de 20 ans traitée à Paris, d'origine thaïlandaise, a parlé de sa "deuxième vie". "Le traitement était dur, en milieu stérile pendant deux mois. Je ne pouvais pas manger par la bouche. C'était très long de ne pas pouvoir sortir. Mais maintenant tout est normal dans ma santé. Je mange de tout, je fais du sport, j'étudie. Enlever les transfusions de ma vie m'a beaucoup soulagée", a-t-elle ainsi témoigné auprès de l'AFP.